研究方向

       卡波氏肉瘤病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus,KSHV),又称为人类疱疹病毒8型,是1994年在获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)相关的卡波氏肉瘤(AIDS-related Kaposi sarcoma,AIDS-KS)病损组织中首次被发现的γ-2型疱疹病毒,主要亲嗜并感染内皮细胞和B淋巴细胞,最终导致KS、原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma,PEL)和多中心Castleman病等肿瘤的发生。
       KSHV感染是KS等肿瘤发生的必要条件,在其它重要协同因子的参与下,KSHV感染将成为KS发生的充分条件,这一重要协同因子就是人类免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus,HIV-1)。除了HIV-1感染造成的免疫缺陷之外,在AIDS-KS患者体内,HIV-1与KSHV之间存在着相互作用。因为HIV-1不直接感染内皮细胞和B淋巴细胞,所以HIV-1在KS致病过程中可能通过某些分子和/或蛋白影响KSHV的潜伏感染与致瘤。HIV-1复制时产生的Tat、Nef、Vpr蛋白均可以释放到血液中,随着血液循环进入到组织间隙,被体内包括KSHV感染和/或转化的B淋巴细胞及内皮细胞在内的多种细胞所“吸收”,进入细胞的Tat、Nef、Vpr通过改变细胞和/或病毒的microRNAs及细胞信号通路,一方面调控了KSHV潜伏感染与裂解性复制,另一方面,影响了KSHV基因组中致瘤基因的致瘤潜能。因此,本实验室近年来在以下两个方面做了有益的探索:

一、HIV-1相关蛋白调控KSHV潜伏感染及其分子机制

       KSHV感染可以建立潜伏感染和裂解性复制两种不同的生命周期。在裂解期,KSHV产生大量子代病毒并感染新的宿主细胞,细胞中活化的病毒数量与病毒感染的发展及组织恶变的发生程度密切相关;但是处于裂解期的KSHV亦会同时激活机体的免疫系统而被清除,最后仅少量病毒得以生存和潜伏。处于潜伏状态的病毒一方面可以逃避免疫清除 ,另一方面,具有转化功能和致瘤特性的潜伏基因产物在肿瘤发生中发挥直接作用,促进肿瘤的生成。
       本实验室研究发现,HIV-1反式激活蛋白Tat通过调控JAK/STAT等信号通路激活体内潜伏感染的KSHV,使得感染细胞及组织中病毒载量急剧增加,加速病毒在体内外传播和扩散,为进一步的潜伏感染做准备。

Zeng Y and Lu C, J Virol. 2007

二、HIV-1相关蛋白调控KSHV致瘤基因诱导血管与肿瘤形成及其分子机制

       KSHV编码多个具有致瘤潜能的基因,包括ORF73编码的潜伏相关核抗原(LANA)、ORF72编码的病毒周期蛋白(vCyclin)、ORF71编码的病毒Fas相关死亡结构域介素-1B转换酶抑制蛋白(vFLIP)、K12编码的卡波氏蛋白(Kaposin A)、K9编码的病毒干扰素调节因子3(vIRF3)、K2编码的病毒白细胞介素6(vIL-6)、ORF74编码的病毒G蛋白偶联受体(vGPCR)和ORF K1编码的包膜糖蛋白。这些蛋白一方面能够在体外转化细胞,另一方面可以在体内诱导裸鼠的血管和肿瘤形成,甚至有些转基因鼠具有“类KS”肿瘤等特性。
       本实验室研究发现,HIV-1 Tat不但在体外可以增强KSHV Kaposin A和vIL-6诱导的细胞增殖,而且在裸鼠体内能够加速它们诱导肿瘤的形成。在2013年发表于Oncogene的文章中,本实验室阐述了HIV-1 Nef蛋白促进KSHV诱导血管生成的分子机制。

Chen XY and Lu C, Neoplasia. 2009

 

Zhou F and Lu C, PLoS One. 2013

 

Zhou XF and Lu C, Oncogene. 2013